水凝胶载体系统在神经损伤修复中的应用

   神经再生和修复仍然是中枢和周围神经系统亟待解决的问题。尽管一些治疗性物质已被发现用于有效促进神经修复，包括神经保护剂、临床药物、干细胞，以及各种生长因子等，但为了保证整个修复和再生过程中损伤区域的稳定药物浓度和高生物利用度，需要探索一种具有可持续释放的载体系统。^[1]

   其中水凝胶作为一种理想的递送系统，具有良好的负载和可持续释放能力，以及可调的物理和化学特性，同时还能够适应各种生物医学应用。基于水凝胶的理想性能和多种优势特点，无疑是一种适合神经修复的载体系统。近年来，众多研究者针对水凝胶治疗神经修复做出了许多努力，如何构建功能水凝胶载体使其更好的应用于各种类型神经损伤的修复是目前神经修复的主流方向（表1）。

表1 用于构建功能神经修复水凝胶的常用材料

以下整理了近两年相关内容供大家参考学习，主要为大家带来了具有代表性8篇水凝胶在脊髓损伤和坐骨神经损伤中应用设计的相关文献。

1. Advanced Functional Materials（IF=19.924）：用于外周神经再生的导电水凝胶神经导管；2020-08-12

本文使用多功能NGCs用于受伤周围神经再生。氧化石墨烯（GO）和明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）经过聚合和化学还原，形成还原（GO/GelMA）（r（GO/GelMA））。所制备材料具有良好的导电性、柔韧性、机械稳定性和渗透性，适合作为NGC使用。体外研究表明，与GelMA和未还原的GO/GelMA相比，r(GO/GelMA)对PC12神经元细胞神经修复分别有2.1倍和1.4倍的促进。利用大鼠坐骨神经损伤模型进行的动物研究显示，r(GO/GelMA)NGCs明显增强周围神经再生能力，表现为肌肉重量增加、电传导速度和坐骨神经功能指数改善。本研究成功展示导电水凝胶NGCs作为改善神经再生功能管道在临床前研究中的可行性，不仅可以模仿神经组织，而且还可以有力促进神经再生。

原文链接：

doi.org/10.1002/adfm.202003759

2. Advanced Functional Materials（IF=19.924）：具有增强粘附强度的双网格神经胶粘剂促进横断周围神经修复；2022-11-08

周围神经横断发病率很高，导致受影响肢体的功能丧失。目前临床治疗采用缝合吻合术，由于严重的炎症、二次损伤和纤维化发生，限制了神经恢复。纤维蛋白胶是一种神经粘合剂，作为一种替代方法，可以避免二次损伤，但存在粘附强度差的问题。为解决其局限性，本文开发一种基于多巴胺-异硫氰酸盐改性透明质酸和脱细胞神经基质双交联的高效神经粘合剂。双网络神经胶粘剂（DNNA）具有可控凝胶化特性，可用于外科手术，具有强大的粘附强度，可在体外促进轴突生长。使用大鼠坐骨神经横断模型对其体内疗效进行测试。与缝合和商业纤维蛋白胶处理相比，DNNA在手术后10天减少纤维化并加速轴突/髓鞘碎片清除。在手术后10周，与缝合和纤维蛋白治疗相比，强大粘附力和生物活性使DNNA能够显著减少神经内炎症和纤维化，增强轴突连接和再髓鞘化，促进运动和感觉功能恢复，改善肌肉收缩。总之，具有强大粘性的双网水凝胶提供一种快速和高效神经横断治疗，促进神经修复和神经肌肉功能恢复。

原文链接：

doi.org/10.1002/adfm.202209971.

3. Applied Materials Today（IF=8.663）：用于周围神经再生和神经变疼痛缓解的可注射、抗氧化和神经营养因子传递水凝胶；2021-09-24

虽然周围神经系统具有内在再生潜力，但周围神经损伤（PNI）恢复无法达到最佳恢复，导致部分或全丧失感觉运动功能和神经理性疼痛。PNI修复失败可能是由多种原因造成的。受伤组织中过高氧化应激是导致神经再生不良和疼痛的主要原因，破坏了神经元和髓鞘结构。此外，在慢性神经损伤中，各种神经营养因子（NTFs）剥夺将失去对神经再生的支持。本文开发了一种多功能透明质酸-苯硼酸-聚（乙烯醇）-肝素（HA-PVA-Hep）水凝胶，将半胱胺和苯硼酸改性透明质酸、市售的聚（乙烯醇）和马来酰亚胺功能化肝素混合。这种水凝胶具有生物相容性，稳定，可注射，抗氧化，抗炎，并且能够持续释放NTFs（即本研究中的胶质细胞衍生的神经营养因子-GDNF）。通过使用小鼠坐骨神经压迫模型，测试了HA-PVA-Hep水凝胶修复急性PNI的治疗效果。发现水凝胶能有效改善恢复期的感觉运动功能，并能显著防止肌肉，保护神经元不受伤害，促进神经再生以及伤后28天的再髓化。此外，水凝胶还可以减轻PNI引起的疼痛，因为水凝胶可以逆转PNI引起的与疼痛有关的变化，包括受伤神经的促炎症调节剂TNF-α的表达增加，小胶质细胞的激活和同侧脊柱背角疼痛传感器受体TRPA1的上调。总之，该系统为PNI治疗提供了一个具有内在治疗作用的水凝胶输送系统。

原文链接：

doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101090

4. Advanced Science（IF=17.521）：三维明胶微球支架促进大鼠脊髓断裂后功能恢复；2022-11-01

脊髓损伤（SCI）破坏了信号连接和传导，导致神经元回路破坏，神经功能失调。目前治疗方法在重建受伤区域的神经连接方面成功率有限，尤其是在存在巨大缺口的地方。填补这些缺口方面，生物材料支架已成为神经移植的有效替代品，并为模拟实体器官三维结构提供基础。应用3D生物打印技术制备生物材料支架仍然存在一些局限性。本文研究了构建和测试微型组织构件和自组装方法，固体三维明胶微球（GM）支架具有高空隙率，基于微流控设备明胶微球制备。三维GM支架具有较强生物相容性、生物降解、多孔性、低制备成本和相对容易生产。此外，三维转基因支架可以有效弥合损伤间隙，建立神经连接和信号传导，缓解炎症微环境，减少胶质瘢痕的形成。促进神经再生和重建，恢复SCI后的神经功能。

原文链接：

doi.org/10.1002/advs.202204528

5. Nano Letters（IF=12.262）：人类间充质干细胞衍生外泌体水凝胶支架移植有效治疗脊髓损伤；2020-05-07

脊髓损伤复杂的抑制性微环境需要全面缓解。来自间充质干细胞（MSCs）的外泌体是细胞旁分泌物的天然生物载体。可有效调节微环境，但是外泌体的有效保留、释放和整合进入还未较好研究。本文采用创新性植入策略，使用人类间充质干细胞衍生的外泌体固定在多肽修饰粘性水凝胶（Exo-pGel）中，与全身性的外泌体给药不同。局部移植提供了一个外泌体包裹的细胞外基质到受伤神经组织。从而有效全面缓解SCI微环境。植入的外泌体在宿主神经组织中有效保留和持续释放。Exo-pGel减轻炎症和氧化作用，使神经明显恢复，为有效治疗基于外泌体植入中枢神经系统疾病提供了一个有前途的策略。

原文链接：

doi.org/10.1021/acs.nanolett.0c00929

6. Nano Letters（IF=12.262）：三维培养间充质干细胞外泌体-水凝胶混合微针阵列用于脊髓修复；2022-07-25

间充质干细胞(MSCs)衍生的外泌体在脊髓损伤(SCI)治疗中表现出巨大潜力。传统二维（2D）培养不可避免导致干细胞干性丧失，大大限制干细胞外泌体（2D-Exo）的治疗效力。三维培养产生的外泌体（3D-Exo）具有更高的治疗效率，在脊髓治疗中有着广泛的应用。通常情况下，依靠局部反复注射传统外泌体疗法会导致二次伤害和低效率。本文提出一种可控3D-外水凝胶混合微针阵列贴片来实现SCI原位修复。3D培养的间充质干细胞可以保持其干性，有效地减少SCI引起的炎症和胶质瘢痕。是治疗SCI的一个很有前途治疗策略。

原文链接：

doi.org/10.1021/acs.nanolett.2c02259

7. Small（IF=15.153）：水凝胶精确调控硫酸软骨素蛋白多糖重塑脊髓损伤后内源性微环境；2022-11-18

创伤性脊髓损伤（SCI）后形成由致密疤痕密封的充满液体的囊状腔，一直是神经再生和功能恢复的主要障碍。本文使用一种功能性自组装肽（F-SAP）水凝胶来弥合横断病变，该水凝胶中含有膜渗透性的细胞内σ肽（ISP）和细胞内LAR肽（ILP），针对以扰乱硫酸软骨素蛋白多糖（CSPG）的抑制性信号。与加载软骨素酶ABC的F-SAP水凝胶相比，F-SAP+ISP/ILP通过操纵小胶质细胞/巨噬细胞浸润和细胞外基质（ECM）分子组装成纤维化基质而不是瘢痕组织，促进有益抗炎反应。重塑的ECM创造了一个有利的环境，支持轴突再生和与来自内源性神经干细胞神经元形成突触连接。重塑网络有助于功能恢复，表现为后肢运动和电生理特性改善。基于CSPG操作的抗炎诱导ECM重塑可以为神经再生构建一个有利的环境，操纵级联细胞和分子对SCI的内源性修复潜力具有重大作用。

原文链接：

doi.org/10.1002/smll.202205012.

8. AHM（IF=11.092）：水凝胶"灌注"联合电纺技术调节脊髓微环境促进神经再生；2023-01-18

脊髓损伤（SCI）后炎症级联会导致局部干细胞坏死凋亡，限制神经再生。因此，协调炎症免疫反应和神经干细胞（NSC）功能是促进中枢神经系统功能恢复的关键。本文使用水凝胶"灌注"系统和电纺技术整合在一起，构建一个用于修复神经损伤的"混凝土"复合支架。水凝胶的亲水特性激活巨噬细胞整合素受体，介导极化为抗炎亚型，并导化的M2巨噬细胞增加10%，从而重新规划SCI免疫微环境。复合体释放程序化基质细胞衍生因子-1α和脑源性神经营养因子使NSCs招募和神经元分化分别增加约4倍和2倍。该纤维系统可调节SCI免疫炎症微环境，招募内源性NSCs，促进局部血管发芽和成熟，并改善大鼠SCI模型的神经功能恢复。总之，工程纤维复合材料改善局部炎症反应。通过亲水程序化细胞因子递送系统促进神经再生，进一步改善和补充生物材料固有特性所调节的免疫反应机制。新的纤维复合材料可能作为一种新的治疗SCI的方法。

神经损伤尤其是中枢神经损伤，目前临床治疗中仍缺少较好的治疗策略。在既往研究中已经涌现大量用于神经损伤修复的药物，由于神经恢复是一个漫长的过程，设计具有缓慢释放神经修复药物的载体是十分必要的。水凝胶做为一种生物相容性强、可降解、多孔结构的物质，其可设计性满足神经修复的载体性能。